第三代EGFR-TKI可能正在遭遇最强狙击。作为当前EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）的主力用药，奥希替尼的专利期到2032年以后，但带来最大冲击的并不是同类的me-too甚至me-better药物，而是更前沿的对手。
近日，强生的EGFR-MET双特异性抗体埃万妥单抗（amivantamab）在最新的三期临床研究中成功头对头击败奥希替尼，这意味着以EGFR双抗为首的新一代药物即将崛起。不仅是埃万妥单抗，更多新型抗体偶联药物（ADC）疗法也在冲击这个市场，肺癌领域的格局变天将至。
一、EGFR-TKI的迭代：从一代到三代
非小细胞肺癌约占肺癌的85%。表皮生长因子受体（EGFR）突变亚型在中国NSCLC人群中占到40%~50%，独占鳌头。国内过去大量同肺癌斗争的研发历史，大部分是EGFR-TKI小分子靶向药物迭代的历史：从贝达药业一代靶向药埃克替尼带领中国创新药走过蛮荒时代，到以奥希替尼为代表的第三代靶向药横空出世，迅速完成了从后线到前线用药的迭代。
2015年11月，奥希替尼获美国FDA批准首先在美国上市，2017年在国内上市并纳入医保，2019年正式在国内获批用于一线治疗EGFR突变阳性局部晚期或转移性NSCLC。
不过，肺癌领域始终有两个关键的未来走向问题：一是奥希替尼耐药后的后线治疗，二是未来小分子靶向药物的联用问题。
二、四代TKI的挑战者：同源康TY-9591
关于耐药后的后线治疗，国内外都在寻求突破。国内方面，同源康医药的核心管线——氘代小分子TKI抑制剂TY-9591已于2022年开启临床III期研究，头对头对比奥希替尼。与奥希替尼相比，TY-9591的显著差别之一在于药代动力学特性更稳定，同时能显著减少有毒代谢物AZD5104的产生（降低60%），毒副作用相应减少，且体内暴露量比奥希替尼高73%。该药已于2025年递交上市申请，被视为奥希替尼耐药后进行后线治疗的新希望。
此外，奥希替尼也在寻求不同方式解决耐药性问题，包括筛选不同的耐药突变基因类型，进行相应的小分子抑制剂联用，以图逆转耐药。
三、MARIPOSA研究：埃万妥单抗头对头击败奥希替尼
强生的埃万妥单抗是EGFR-MET双特异性抗体，它与另一种第三代靶向药拉泽替尼（韩国柳韩洋行研发、强生生产）在MARIPOSA这一全球多中心三期临床研究中，与奥希替尼展开了头对头对决。
该研究共纳入1074名患者，以2:2:1随机分配：429名患者接受埃万妥单抗联合拉泽替尼治疗，429名患者接受拉泽替尼单药，另216名患者接受奥希替尼。研究的主要终点是埃万妥单抗联合拉泽替尼组与奥希替尼组的无进展生存期（PFS）。
在ASCO大会上发布的主要临床结果显示，两组PFS曲线差异明显：埃万妥单抗联合拉泽替尼组的中位PFS为23.7个月，而奥希替尼组为16.6个月；18个月和24个月PFS率分别为60% vs 48%和48% vs 34%。
之后在WCLC 2024大会上，强生公布了后续随访的总生存期（OS）数据，更加体现了联用疗法的显著优势：埃万妥单抗联合拉泽替尼组的中位OS尚未达到，而奥希替尼组的中位OS为37.3个月；24个月时两组存活率分别为75%和70%，36个月时分别为61%和53%。
鉴于该疗法的显著优势，2024年8月19日，FDA批准埃万妥单抗联合拉泽替尼用于具有EGFR外显子19缺失或外显子21 L858R置换突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的一线治疗。多抗联用三代TKI抑制剂迭代单一TKI抑制剂的时代，就此到来。
四、双抗：肺癌治疗的新时代
强生的埃万妥单抗其实已上市数年（2021年5月即获FDA加速批准），用于EGFR 20外显子插入突变NSCLC成人患者铂类治疗进展后的治疗，在当时是全球首款获批用于治疗实体瘤的双抗。受适应症较小的限制，其此前的临床表现与商业表现尚有提升空间，而MARIPOSA研究的成功则彻底打开了局面。
其中最值得一提的还有康方的AK112。作为PD-1和VEGF双抗，AK112主打复合免疫疗法。今年5月，其临床III期数据公布：在获得化疗联用后线治疗非小细胞肺癌适应症后，又在国际多中心III期临床头对头中击败帕博利珠单抗，不仅在5月底获批后线治疗NSCLC，更在今年七月底直接获批一线治疗NSCLC。
如果把格局放大，耐药后的后线治疗也许可以通过与免疫疗法或ADC疗法联合来解决。小分子和新一代免疫疗法联用，不仅可以解决耐药问题，还可以直接拓展到前线用药，让双抗和三代TKI抑制剂成为黄金搭档，为NSCLC带来新的治疗选择。
五、ADC：肺癌治疗的更多变数
对于NSCLC而言，从前的三代靶向药物单药治疗大大延续了患者的生存期，但治疗药物种类较为单一。而未来，肺癌领域靶点一方面需要拓宽——EGFR突变人群在中国不到一半，剩下超过一半的患者也需要治疗机会；另一方面，新型ADC的出现，为肺癌治疗领域的格局变化带来了更多变数。
HER2、Trop2、Her3、c-Met这几个热门靶点的ADC，目前在肺癌领域的进展颇丰。
| 靶点 | 代表药物 | 在NSCLC中的特点 | 进展 |
|---|---|---|---|
| HER2 | 德曲妥珠单抗（T-DXd)/ target=_blank class=infotextkey>DS-8201） | NSCLC中HER2突变率1%~6.7%，扩增2%~22%，过表达7.7%~23% | 2022年NSCLC适应症获批，最早商业化的ADC靶点之一 |
| c-Met | Telisotuzumab Vedotin（ABBV-399） | c-Met蛋白过表达在NSCLC中比例13.7%~63.7%；靶向药经治的EGFR突变晚期NSCLC中过表达率30.4%~37.0% | 2022年1月获FDA突破性疗法资格；II期LUMINOSITY研究中c-Met高表达组ORR 52.2% |
| HER3 | U3-1402（HER3-DXd） | HER3在约83%的原发性NSCLC中表达 | 已启动全球多中心临床试验 |
| Trop2 | MK-2870（SKB264） | 可布局适应症更加多样化 | 2023年10月启动NSCLC全球III期临床 |
虽然单个靶点的突变概率可能不如EGFR那么高，但ADC药物的靶点在不断拓宽，对不同突变的NSCLC，总有一款ADC能够精准狙击。
六、结语：从单一化走向多样化
非小细胞肺癌的治疗这二十年，是从单一化走向多样化、从单药走向联用的过程。过去第一代TKI抑制剂的出现打破了化疗的困局，而后在TKI抑制剂上不断迭代，出现了第二代和第三代抑制剂，再后来是PD-1的出现让免疫疗法进入了肺癌治疗。
现在，早已经不是小分子抑制剂垄断肺癌市场的时代。这个时代有多抗，有ADC，有许多联用的排列组合，它们互相交织成为治疗矩阵，共同为肺癌患者治疗提供了更多可能。
